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發布時間：2022.01.20
文章來源：奧默醫藥
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惡病質是一種復雜的綜合征，與一種潛在疾病相關，導致持續的肌肉損失，通過補充營養也不能完全扭轉。一系列疾病可導致惡病質，最常見的有癌癥、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性腎病和艾滋病。這些疾病引起的全身炎癥會對新陳代謝和身體部件造成有害的改變。與熱量攝入不足導致的體重下降相反，惡病質主要導致肌肉損失，而不是脂肪損失。由于缺乏完善的診斷標準，惡病質的診斷比較困難。惡病質可以通過治療基礎疾病得到改善，但其他治療方法的益處有限。惡病質與死亡率增加和生活質量差有關。
起因：
惡病質可由多種疾病引起，但最常與晚期癌癥有關，稱為癌癥惡病質。大約50%的癌癥患者患有惡病質。上消化道癌癥和胰腺癌患者出現惡病質癥狀的頻率最高。惡病質的患病率在更晚期階段上升，估計影響80%的晚期癌癥患者。其他經常引起惡病質的疾病有充血性心力衰竭、艾滋病、慢性阻塞性肺病和慢性腎病。惡病質也可能是囊性纖維化、多發性硬化癥、運動神經元疾病、帕金森病、癡呆、肺結核、多系統萎縮、汞中毒、克羅恩病、錐蟲病、類風濕性關節炎、腹腔疾病以及其他全身疾病的結果。
機制：
這些疾病導致惡病質的確切機制尚不清楚，可能是多因素的，涉及多種疾病途徑。炎癥細胞因子似乎起著核心作用，包括TNF(也被稱為“惡病質”或“惡病質”)、干擾素和白介素6。TNF已被證明通過泛素蛋白酶體途徑對骨骼肌和脂肪組織有直接的分解代謝作用。這一機制涉及活性氧的形成導致轉錄因子NF-κB的上調。NF-κB是一種已知的基因調控因子，編碼細胞因子和細胞因子受體。細胞因子產量的增加誘導了蛋白水解和肌原纖維蛋白的分解。全身炎癥也會通過抑制Akt/mTOR通路導致蛋白質合成減少。
盡管許多不同的組織和細胞類型可能與循環細胞因子的增加有關，但證據表明腫瘤本身是促進癌癥惡病質的一個重要因素來源。腫瘤來源的分子，如脂質動員因子、蛋白質分解誘導因子和線粒體解耦蛋白，可誘導蛋白質降解并導致惡病質。惡病質中不受控制的炎癥可導致靜息代謝率升高，進一步增加對蛋白質和能量來源的需求。
也有證據表明，在惡病質中，喂養控制回路改變了。高水平的瘦素（一種由脂肪細胞分泌的激素）會阻止神經肽Y的釋放，而神經肽Y是下丘腦促食網絡中最有效的進食刺激肽，導致能量攝入減少，盡管對營養物質的代謝需求很高。
診斷：
最近才提出診斷指南和標準，盡管惡病質具有不同的標準，惡病質的主要特征包括肌肉和脂肪量的逐漸減少，食物攝入量減少，碳水化合物、蛋白質和脂肪代謝異常，生活質量下降，身體損傷增加。
一直以來，體重變化被用作惡病質的主要指標，包括低體重指數和非自愿體重下降超過10%。由于有水腫和腫瘤腫塊的存在，以及高度流行的肥胖，僅使用體重判定是有限的。基于體重的標準沒有考慮到身體組成的變化，特別是瘦體重的減少。
為了對惡病質負擔進行更廣泛的評估，提出了使用實驗室指標和癥狀評估以及體重評估的診斷標準。標準包括12個月內體重下降至少5%或低體重指數(小于22 kg/m2)，并至少有以下三種特征:肌肉力量下降，疲勞，厭食，低脂肪-無體重指數，或生物化學異常(炎癥標志物增加，貧血，低血清白蛋白)。在癌癥患者中，惡病質被診斷為意外體重下降超過5%。對于身體質量指數小于20kg /m2的癌癥患者，非預期體重下降超過2%后才被診斷為惡病質。此外，它可以通過骨骼肌減少癥或骨骼肌質量的喪失來診斷。
實驗室標記物用于評價惡病質患者，包括白蛋白、前白蛋白、c反應蛋白或血紅蛋白。然而，實驗室指標和截止值在不同的診斷標準中沒有標準化。急性期反應物(IL-6, IL-1b，腫瘤壞死因子-a, IL-8，干擾素-g)有時被測量，但與預后相關性差。目前還沒有生物標記來識別可能發展成惡病質的癌癥患者。
為了更好地對惡病質的嚴重程度進行分類，人們提出了幾種評分系統，包括惡病質分期評分(CSS)和惡病質評分(CASCO)。CSS考慮了體重減輕、肌肉功能主觀報告、性能狀態、食欲減退和實驗室變化，將患者分為非惡病質、前惡病質、惡病質和難治性惡病質。惡病質評分(CASCO)是另一個有效的評分，包括對體重減輕和成分、炎癥、代謝紊亂、免疫抑制、體能、厭食和生活質量的評估。
由于難以以非侵入性和成本效益的方式測量肌肉質量和健康，對身體組成變化的評估受到了限制。肌肉質量定量成像的研究包括生物電阻抗分析、計算機斷層掃描、雙能x射線吸收儀(DEXA)和磁共振成像，但尚未廣泛應用。
定義：
惡病質的鑒別、治療和研究在歷史上一直受到限制，因為缺乏一個廣泛接受的惡病質定義。2011年，國際共識小組將惡病質定義為“一種多因素綜合征，其定義為骨骼肌質量持續減少(伴有或不伴有脂肪質量減少)，可以通過常規營養逆轉部分但不能完全逆轉?！?/p>
惡病質不同于吸收不良引起的體重減輕、神經性厭食癥或抑郁癥引起的厭食癥。由于熱量攝入不足而導致的體重減輕通常會導致肌肉損失前的脂肪減少，而惡病質主要導致肌肉萎縮。惡病質也不同于肌肉減少癥，或年齡相關的肌肉喪失，盡管它們經常共存。
治療：
惡病質的治療取決于潛在的原因，一般預后和個人的需要。治療惡病質最有效的方法是治療潛在的疾病過程。例如通過高度活躍的抗逆轉錄病毒療法減少艾滋病的惡病質。然而，這往往是不能做到的，或可能不足以扭轉其他疾病的惡病質綜合征。減輕肌肉損失的方法包括運動、營養療法和藥物治療。
一、運動：由于運動對骨骼肌的積極作用，可以推薦包括定期體育鍛煉在內的治療惡病質，但目前的證據仍不確定其對癌癥患者的有效性、可接受性和安全性。需要隨機對照試驗來更好地確定運動是否能改善各種癌癥類型的癌癥惡病質。惡病質患者通常報告身體活動水平較低，很少進行日常鍛煉，這是因為鍛煉的動機較低，并且認為鍛煉可能會加重他們的癥狀或造成傷害。
二、藥物治療：刺激食欲的藥物用于治療惡病質，以增加食物攝入，但對停止肌肉萎縮無效，并可能有有害的副作用。促進食欲的藥物包括糖皮質激素、大麻素或孕激素，如醋酸甲孕酮。如5-HT3拮抗劑等止吐藥也常用于癌癥惡病質，如果惡心是一個突出的癥狀。
合成雄激素類類固醇，如奧雄酮，可能對惡病質有益，但建議使用最多兩周，因為較長的治療持續時間會增加副作用。雖然初步研究表明沙利度胺可能有用，但Cochrane的一篇綜述發現，沒有證據表明該藥物對惡病質癌癥患者的使用是明智的決定。
三、營養：惡病質中常見的代謝率增加和食欲抑制可加重肌肉損失。使用高熱量蛋白質補充的研究表明，至少可以實現體重穩定，盡管這些研究中還沒有觀察到瘦體重的改善。
四、補品：有研究表明服用外源性氨基酸可以通過為肌肉代謝和糖異生提供底物，作為蛋白質節約的代謝燃料。支鏈氨基酸亮氨酸和纈氨酸可能具有抑制蛋白質降解途徑過表達的潛力。氨基酸谷氨酰胺已被用作口服補充劑的組成部分，逆轉晚期癌癥或艾滋病毒/艾滋病患者的惡病質。
β-羥基β-丁酸甲酯(HMB)是亮氨酸的代謝產物，作為一種信號分子刺激蛋白質合成。研究表明該藥物對慢性肺部疾病、髖骨骨折、艾滋病相關和癌癥相關惡病質有陽性結果。然而，許多這些臨床研究將HMB作為谷氨酰胺、精氨酸、亮氨酸、更高的膳食蛋白質和/或維生素聯合治療的組成部分，這限制了HMB單獨療效的評估。
影響人群：
在美國，任何疾病引起的惡病質都會影響到500多萬人。惡病質的流行正在增長，估計約占人口的1%。亞洲的患病率較低，但由于人口較多，數量相當。惡病質在南美和非洲也是一個嚴重的問題。
在美國，按人口流行率計算，導致惡病質最常見的原因是:1)慢性阻塞性肺病，2)心力衰竭，3)癌癥惡病質，4)慢性腎病。在癌癥患者中，惡病質的發病率在15-60%之間，在癌癥晚期估計增加到80%。盡管慢性阻塞性肺病或心力衰竭患者的惡病質患病率較低(估計為5%至20%)，但大量患者顯著增加了總惡病質負擔。
惡病質導致功能嚴重喪失和醫療利用率的顯著損失。使用美國國家住院病人樣本進行的估計表明，2016年惡病質占了177640例住院額。惡病質被認為是許多癌癥患者死亡的直接原因，估計在22-40%之間。
研究進展：
有幾種藥物正在研究中，或以前曾用于惡病質，但目前沒有廣泛的臨床使用:
1.沙利度胺（Thalidomide）
2.細胞因子拮抗劑（Cytokine antagonists）
3.大麻類
4.-3脂肪酸，包括二十碳五烯酸（Omega-3 fatty acids, including eicosapentaenoic acid） (EPA)
5.非甾體抗炎藥（Non-steroidal anti-inflammatory drugs）
6.促動力劑（Prokinetics）
7.胃饑餓素和胃饑餓素受體激動劑（Ghrelin and ghrelin receptor agonist）
8.合成代謝轉化劑，如MT-102（Anabolic catabolic transforming agents such as MT-102）
9.選擇性雄激素受體調節劑（Selective androgen receptor modulators）
10.賽庚啶（Cyproheptadine）
11.聯氨（Hydrazine）
在美國的一些州，醫用大麻已經被允許用于治療惡病質。
多元模式治療：
盡管對惡病質的單一治療靶點進行了廣泛的研究，但最有效的治療方法是多靶點治療。在歐洲，一種包括體育訓練、營養咨詢和心理治療干預在內的非藥物療法的組合被使用，因為人們相信這種方法可能比單一療法更有效。使用抗炎藥物治療晚期癌癥惡病質顯示出有效性和安全性。
臨床試驗：
2018年GREEN CROSS WellBeing公司開展了一項IIa臨床試驗，探討BST204對癌癥相關惡病質患者的影響。針對患者是：接受化療的胃腸道(結腸或胃)癌或非小細胞肺癌患者(治療癌癥相關的惡病質)。
BST204是一種人參干精，含多種人參皂苷，可減少化療相關的疲勞和毒性。2021年韓國的一篇文獻表明，BST204能有效緩解化療引起的惡病質。
韓國2021年發表的另一篇文獻表明，BST204處理顯著降低dex處理后肌管線粒體活性氧生成。此外，BST204通過上調dex誘導的肌管萎縮中過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1-α (PGC1α)的表達來改善線粒體功能。BST204對皮質類固醇藥物在肌肉中的毒性具有保護作用，有望作為一種治療肌肉無力和萎縮的營養藥物。
